Marchia tartomány Monteprandone helységében született 1394-ben. Gangali Antonio és Antonia asszony gyermeke volt. A keresztségben a Domonkos nevet kapta.

Hat vagy hét éves korában egy nyáj őrzését bízták rá. Egy titokzatos farkas napjában többször is szétkergette a nyájat, anélkül, hogy ártott volna a bárányoknak. A kis Domonkos szabadulni akart a pásztorságtól, de nem hittek neki. Mindenki fantáziaképnek tartotta a farkast, Domonkos ezért megszökött és a szomszédos Offidában egy rokon papnál keresett menedéket. A pap befogadta és tanítani kezdte. Családja később beleegyezett tanulásába és Ascoliba küldték, ahol abban az időben a ferences és domonkos kolostor mellett iskola működött.

1404 körül Domonkos Perugiába ment, ahol jogi és orvosi tanulmányokat végzett.

1414 körül egy perugai nemes maga mellé vette jegyzőnek. Így több hónapig Firenzében és Bibbiénában tartózkodott, ahol megismerkedett a ferencesekkel. Elhatározta, hogy szerzetes lesz; 1415 nagypéntekén született meg benne a döntő elhatározás. Belépett a marchiai S. Maria degli Angeli ferences kolostorba. 1416. augusztus 1- jén tett fogadalmat, s a rendben a Jakab nevet kapta. A novíciátus után Firenzébe küldték tanulni, ahol hét évvel később pappá szentelték.

1422-től élete végéig legfontosabb feladata a prédikálás volt. Az első években Toszkána, Umbria és Marchia tartományban tevékenykedett. Később bejárta Kelet- és Közép-Európát. Sokszor prédikált a szabadban, mert a templomok nem tudták befogadni a nagyszámú hallgatóságot. Küzdött Itáliában a fraticellik ellen, s Európa több országában a különbözõ eretnekségek (valdiak, husziták) ellen. Igen szigorú böjtöt tartott évtizedeken át, úgyannyira, hogy Szent Bernardin kérte, mérsékelje szigorát. Sok bûnöst és tévhitût vezetett vissza Istenhez, az igaz hitre.

Kisebb-nagyobb megszakításokkal 12 évet töltött külföldön. V. Miklós, III. Callistus és IV. Jenő pápa megbízásából háromszor járt Magyarországon. Barátjának, Kapisztrán Szent Jánosnak mûvét folytatta mint a törökök elleni harc hirdetõje. Szegeden is mûködött, itt egy ideig gvárdián volt. Sokat fáradozott rendje szigorúbb irányának, az obszerváns mozgalomnak felvirágoztatásán.

Egy idõben a pápa legátussá nevezte ki az összes eretnekségek megtérítésére.

1458-tól csak Itáliában tevékenykedett. A pápa fölkínálta neki a milánói érsekséget, de nem fogadta el. Azt mondta: „Nem kívánok a földön egyebet, minthogy szegény ferencesként vezekeljek és mindvégig vezeklést prédikáljak.”

Nápolyban halt meg 1476. november 28- án. Maradványait a nápolyi Santa Maria la Nova templomában őrzik. Bár a nép már életében is szentnek tartotta, a hivatalos szentté avatása csak 250 évvel később történt meg. 1624-ben boldoggá, 1726-ban pedig szentté avatták.